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      注射劑指藥物制成的供注入體內的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能口服的病人，但注射劑研制和生產過程復雜，安全性及機體適應性成為潛在的風險因素。其中非常重要的安全性風險因素之一是雜質元素含量，當注射劑中元素雜質超過每日允許最大暴露量（PDE）便會對人體造成傷害

       國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）發(fā)布的Q3D元素雜質指導原則中規(guī)定了24種元素的PDE。我國作為ICH的成員國，也在大力推行ICH Q3D的實施。ICH Q3D基于元素毒性及在藥品中出現的可能性，將元素分為三類。其中1類元素包括As、Cd、Hg、Pb，此類元素毒性大，通常來源于礦物賦形劑，藥品生產中不得使用或限制使用。因此，所有給藥途徑的風險評估中都必須評價1類元素。2A類元素包括Co、Ni、V，這些元素在制劑中出現的可能性較高, 需要對所有潛在來源和給藥途徑進行風險評估。

      ICH Q3D推薦使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法（ICP-OES）和電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）進行雜質元素分析。但是對于測定Cd、As、Hg等含量很低且必檢的元素，ICP-OES由于檢出限較高而無法勝任，故ICP-MS成為首選方法。本文基于SUPEC 7000型ICP-MS，采用不稀釋直接進樣法，建立了生理鹽水（0.9%氯化鈉）和乳酸納林格注射劑（含乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣）中1類和2A元素的測定方法，該方法的線性、準確度和精密度較好，且在上述高基體樣品的直接進樣中可保持良好的基體耐受性，完全能夠滿足注射劑樣品中雜質元素的分析需求。

關鍵詞：醫(yī)藥、ICH Q3D、注射劑、雜質元素、ICP-MS、生理鹽水

實驗部分

儀器

表1 電感耦合等離子質譜儀

表2 電感耦合等離子質譜儀檢測參數

試劑及標準品

      試劑：硝酸（優(yōu)級純）。

      純水：18.2 MΩ·cm去離子水。

      標準溶液：V、Co、Ni、As、Cd、Hg、Pb、Sc、Ge、In、Re、Au單元素標準溶液（1000 ug/mL，國家有色金屬研究院）。

      樣品前處理：生理鹽水和乳酸鈉林格注射液無須稀釋，直接進樣分析。

測試結果

      標準曲線與檢出限：通過在線加入內標法，在氦氣碰撞模式下建立標準曲線。按照樣品分析步驟，以空白試樣連續(xù)分析11次所得測定值的3倍標準偏差所對應的樣品濃度作為方法檢出限。

      準確度與精密度：對生理鹽水和乳酸鈉林格注射液進行測定，并對各元素采取低、中、高三種加標濃度進行加標回收試驗，以加標回收率衡量該方法的準確度。采用加標樣獨立重復測定7次，計算測定結果的RSD來考察方法精密度。加標回收率在88.6~105.7%之間，RSD小于5.6%。

基體耐受性試驗

      為了考察高基體的注射劑樣品長期進樣時的耐受性，采用生理鹽水（0.9%氯化鈉基體）加標樣品連續(xù)進樣3 h，每隔20 min測定一次，根據測定值的趨勢判斷儀器穩(wěn)定性。結果如表4和圖1所示，在連續(xù)進樣3 h過程中各元素測定值趨勢穩(wěn)定，RSD均小于4.7%。

表4 生理鹽水連續(xù)進樣測定結果（μg/L）

圖1 生理鹽水連續(xù)進樣測定值趨勢圖

結語

      本文基于SUPEC 7000型ICP-MS建立了生理鹽水和乳酸鈉林格注射液中的1類和2A類雜質元素的分析方法。該方法具有較好的線性、準確度、精密度和基體耐受性，完全能滿足高基體注射劑樣品中雜質元素的分析需求。

     完整報告下載：直接進樣ICP-MS法測定生理鹽水和乳酸鈉林格注射液中的雜質元素

• 附錄

設備與耗材方案

一、SUPEC  7000 耐高鹽進樣系統(tǒng)配置詳情

二、試劑及標準品